a. ) Identification et caractérisation des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) embryonnaires humains

Les CSPH sont générées au cours du développement humain, dans des sites spécifiques qui sont le sac vitellin, l’aorte dans la région aorte / gonade / mesonephros (AGM), ainsi que le placenta. Il est admis que les CSPH ainsi produites vont migrer dans le foie embryonnaire (FE), où elles vont s’amplifier et acquérir les compétences de CSPH adultes, capables de coloniser la moelle osseuse (MO) fœtale. Les travaux de notre groupe, apportent un faisceau d’arguments en faveur de l’existence de cellules endothéliales hématogènes (CEH), capables de générer des cellules hématopoïétiques (CH). Ces travaux ont mené à l’identification d’une population cellulaire en transition endo-hématopoïétique issue de la filiation directe des CEH et à l’origine des CSPH adultes. Cette population, au sommet de la hiérarchie du compartiment de CSPH embryonnaire et douée d’une extraordinaire capacité de prolifération, diminue progressivement au cours du développement et n’est plus observée dans la MO fœtale et adulte. Cette population exprime des marqueurs endothéliaux et utilise ainsi probablement des mécanismes communs aux cellules endothéliales (CE) pour émerger, migrer et proliférer. De plus nous savons que l’ontogénie hématopoïétique implique un « switch » des CSPH embryonnaires majoritairement en cycle aux CSPH de la MO adulte majoritairement quiescentes. C’est dans ce contexte que notre groupe étudie les mécanismes moléculaires impliqués dans la prolifération des CSPH du FE, notamment le rôle que joue l’axe VE-cadhérine/β-Caténine dans ces mécanismes ainsi que le rôle que joue l’endothélium vasculaire dans la modulation de cet axe.

b. Rôle de la VE-cadhérine dans les mécanismes de résistance des cellules souches leucémiques (CSL) de patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM)

Notre groupe a identifié une population de CSL qui exprime conjointement la VE-cadhérine (marqueur endothélial) et le CD45 (marqueur pan-leucocytaire) à leur surface (de manière analogue aux CSPH embryonnaires) dans des échantillons de MO de patients atteints de LAM. A la recherche de molécules d’adhésion qui pourraient être impliquées dans les mécanismes de résistance médiés par l’adhésion au stroma notre groupe s’est intéressé à la VE-cadhérine, protéine constitutive structurale essentielle des jonctions adhérentes des CE. La VE-cadhérine joue un rôle majeur dans la stabilisation de la β-caténine habituellement dégradée par le protéasome. Cette stabilisation pourrait permettre l’activation de la voie de signalisation canonique Wnt/β-caténine qui joue un rôle dans la survie et la prolifération des CSL de LAM. En interagissant avec la voie Wnt, la VE-cadhérine pourrait ainsi moduler les propriétés des CSL. C’est dans ce contexte scientifique, que notre groupe a développé un projet visant à démontrer que la capacité du stroma de MO de patients atteints de LAM à protéger les CSL de l’effet des chimiothérapies pourrait impliquer l’axe VE-cadhérine/β-caténine. Ce projet vise également à démontrer que l’expression de la VE-cadhérine à la surface des CSL pourrait également faciliter leur extravasation dans le sang périphérique en favorisant leur interaction avec l’endothélium vasculaire.